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类风湿关节炎治疗药物对女性的生育影响

    来自荷兰的一项关于类风湿关节炎患者(RA)和生育能力低下之间的联系研究调查,发现使用 NSAID 或泼尼松治疗与自然生育时间的关联性可能更强。

    关于RA女性患者生育功能的问题到目前为止只有一些观察性研究,大部分RA女性患者有生育功能低下。生育能力减低的具体原因目前为止尚不明确,并无详尽研究。Brouwer等人对于这个问题进行了深度讨论,他们在荷兰进行的一项关于RA女性生育功能的前瞻性研究,本研究纳入245名RA女性患者,其中205例(84%)怀孕,64例(31%)妊娠时间延长(大于12个月)。生育率减低(42%),其中包括64例生育时间延长,40例在2年的随访期间未怀孕。初产妇、DAS评分以及怀孕前使用NSAIDs或者醋酸泼尼松大于7.5mg每天为妊娠时间延长的危险因素。

    高疾病活动度与妊娠时间延长间的关系是新的发现并且十分有趣。之前的研究已经提示SLE患者疾病活动度能影响月经周期,提示对垂体卵巢轴存在影响,但在RA患者并非如此。有趣的是,SLE疾病活动性高可出现月经不规律与激素紊乱如孕酮水平减低及泌乳素水平增高,与治疗无关。高疾病活动度以及相应治疗可能在多种方式上影响生育能力。

    高疾病活动度常伴随治疗作用的加强,因此很难区分到底是炎症还是治疗引起性腺功能障碍。Brouwer等发现使用NSAIDs或者醋酸泼尼松大于7.5mg每天会出现妊娠时间延长。由于环氧化酶对于卵泡壁的破裂以及释放卵子十分必要,而长期使用NSAIDs可抑制环氧化酶因而可能导致黄体化卵泡未破(LUF)。抑制卵泡破裂需要大剂量NSAIDs,且cox-2选择性抑制剂比非选择性抑制剂作用更强。然而有研究比较了在风湿病活动期与非活动期NSAIDs暴露的影响,发现风湿病活动期可能确实也降低LUF的发生。糖皮质激素的作用很复杂,既可促进也能抑制生育功能。理论上,糖皮质激素通过几种方式起作用,如干扰下丘脑-垂体-卵巢轴,通过抑制磷脂酶从而抑制COX以及LUF综合征,或者直接作用于子宫内膜。使用氢化可的松后血清中促黄体激素水平下降以及释放频率可推测糖皮质激素对于垂体卵巢轴的影响。相反,持续高剂量给予地塞米松能抑制大鼠的黄体裂解。月经周期不规律是糖皮质激素影响垂体性腺轴的另一表现。

     Brouwer的研究提示临床医生应该重视RA患者生育能力减低,尤其是一些患者推迟怀孕时间到35岁以后。怀孕时高龄、长期使用NSAIDs以及卵巢储备功能下降均是RA患者生育能力下降的可能原因。但是,PAPA研究并非为研究生育能力而设计,因此未评价女性生育能力减低的一些因素包括既往或者现在的妇科疾病以及配偶的生育能力低下。此外,疾病活动对于患者的心理影响可能也给打击患者生育的积极性。

    Brouwer 等研究得出疾病活动度高可能会损害生育能力。未来还需要进一步研究阐述促炎因子以及超过7.5mg醋酸泼尼松对于生育的影响。同时,因为三分之一RA患者受孕时间延长,临床医生应该注意寻找影响生育的因素。更谨慎的使用NSIADs以及糖皮质激素可能对于患者有益。

    该项研究还强调了一点:对于积极尝试怀孕半年或者最迟1年仍未怀孕者,应就诊产科并进行详细的生育评估。

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